浙江省发布新型冠状病毒感染临床用药建议，国产新药乐睿灵用药限制更少
发布时间： 2023-07-14 13:55:09 | 来源： 北京日报 | 责任编辑： 张丰
浙江省医院药事管理质控中心发布了《浙江省新型冠状病毒感染临床用药建议》（第三期），为进一步规范新冠抗病毒药物的合理应用，保障患者用药安全，提升药物治疗水平。《建议》主要关注来瑞特韦片、先诺特韦片/利托那韦片组合包装、氢溴酸氘瑞米德韦片等口服新冠药的临床应用问题。
乐睿灵（来瑞特韦片）以3CL蛋白酶为靶点，通过抑制新冠病毒的复制来发挥治疗作用。
《建议》中提到，其有效成分来瑞特韦为CYP3A的底物，CYP3A为来瑞特韦的主要代谢酶，因此建议来瑞特韦避免与CYP3A酶强抑制剂（如利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑等）和CYP3A强诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英钠等）合并使用，以免影响疗效。
另外，P-gp抑制剂或诱导剂可能会影响来瑞特韦的体内过程，因此临床上来瑞特韦应谨慎合并使用P-gp抑制剂（如维拉帕米、环孢素、胺碘酮等）和P-gp诱导剂（如贯叶连翘）。
来瑞特韦片在肝肾功能不全患者中是否需要剂量调整？
肝肾功能不全者使用乐睿灵时不需要调整剂量，只需密切监测肝功能即可，因药物主要以原型药物形式经粪便排泄，肾功能不全患者在使用这款药物时安全耐受性良好，这就很好地解决了这类患者在剂量调整方面的难题。
推荐意见：
（1）建议肾功能不全患者无需调整剂量。
（2）建议肝功能不全患者在使用期间无需调整剂量，但需要密切监测肝功能。
推荐依据：
（1）来瑞特韦片相关物质的累计排泄率为 64.0%，其中尿液和粪便排泄率分别为 3.16%和 60.8%，原型药物的平均累计排泄率尿液仅为2.66%，粪便为 37.0%，药物主要以原型药物形式经粪便排泄。因此，肾功能不全患者在使用来瑞特韦片时较为安全，暂不需要调整剂量。
（2）一项在轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究（RAY1216-22-02）显示来瑞特韦和安慰剂组发生的肝功能异常11例（1.6%）和8例（1.2%），为两项或以上肝功能检查异常（大部分为ALT和AST升高），且严重程度大部分为1级，建议感染期间按照临床需要进行肝功能检查。
使用来瑞特韦片常见的不良反应是什么？
来瑞特韦片各项不良反应发生率较低，Ⅲ期临床研究结果显示，来瑞特韦不良反应发生率与安慰剂组相近。
推荐意见：
来瑞特韦最常见不良反应为高甘油三酯血症，属于十分常见，发生率10%-100%；常见不良反应为高脂血症、高尿酸血症、高胆固醇血症、中性粒细胞计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、肝功能异常，发生率1%-10%。
推荐依据：
来瑞特韦安全性数据主要来源于一项在轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者的随机、双盲、安慰剂对照 III期临床研究（RAY1216-22-02）。来瑞特韦（400mg tid，5D）组发生频率最高的不良反应有：高甘油三酯血症（12.4%）、高脂血症（7.1%）、高尿酸血症（2.8%）。其他不良反应还有高胆固醇血症（1.0%）、中性粒细胞计数降低（1.5%）、丙氨酸氨基转移酶升高（1.6%）、肝功能异常（1.6%）。
乐睿灵（来瑞特韦片）
先诺特韦片/利托那韦片组合包装（先诺欣）临床应用需谨慎
《建议》对先诺欣与心血管疾病治疗药物、抗凝/抗血小板药物、免疫抑制剂、抗肿瘤治疗药物等联用的相关问题作出了指引。
先诺欣中的利托那韦与抗心律失常药如胺碘酮、决奈达隆和奎尼丁联用时，会导致心律失常的发生风险升高，甚至危及生命安全，因此临床上禁止联用。
辛伐他汀、洛伐他汀等亲脂类他汀药物及大部分钙离子通道阻滞剂（CBB）类降压药与先诺欣联用可能会升高血药浓度，增加不良反应的发生风险。部分血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类降压药如厄贝沙坦、氯沙坦与先诺欣联用时会产生发生药物相互作用，需加强监测。
心血管疾病治疗药物使用推荐意见
目前对于抗凝/抗血小板药物与先诺欣联合给药的研究尚未进行。《建议》指出，用于治疗成人静脉血栓的利伐沙班禁止与先诺欣联用。华法林、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯与先诺欣联用时需要调整剂量。
抗凝药物使用推荐意见
替格瑞洛与利托那韦合用会增加患者出血风险，因此应避免与先诺欣联用。氯呲格雷和西洛他唑与先诺欣连用时需谨慎。
抗血小板药物使用推荐意见
而对于正在服用免疫抑制剂的新冠病毒感染患者，若需使用先诺欣，需调整与利托那韦有明显相互作用的免疫抑制剂的剂量，主要包括他克莫司、环孢素、西罗莫司，因为利托那韦会引起这些免疫抑制剂明显的药物不良反应。
另外，关于肝、肾功能不全的患者使用先诺欣是否需要剂量调整的问题，《建议》指出，因缺乏临床研究数据，确需使用先诺欣时，可考虑参照奈玛特韦/利托那韦的相关使用剂量。
另一款国产新冠药氢溴酸氘瑞米德韦片（民得维）因缺少药物相互作用的临床研究数据，建议临床使用时应谨慎合并使用P-gp诱导剂（如利福平、卡马西平等）或抑制剂（如维拉帕米、环孢素、胺碘酮等）。与BCRP抑制剂（如伊马替尼、奥美拉唑、泮托拉唑、利托那韦等）联用时，可能增加氢溴酸氘瑞米德韦的暴露量，需加强不良反应监测。
再者，氢溴酸氘瑞米德韦片在肝肾功能不全者中也尚未开展临床研究，因此对于这类患者即便需要调整剂量也尚未有依据，应用十分受限。
对于无法使用先诺欣等新冠药的患者，可以换用其他的抗病毒药物，如乐睿灵（来瑞特韦片）、民得维（氢溴酸氘瑞米德韦片）等。
总的来看，乐睿灵引起药物相互作用风险与不良反应的发生率更低，临床用药限制更少，更方便。
目前上市的口服新冠药有好几种，每一种都有其需要注意的地方，建议患者感染新冠后在医生指导下选择适合自己的药物，及时进行抗病毒治疗，避免发展为重症。