肺癌二代靶向药：耐药及不耐受患者的新希望
——广东省人民医院终身主任、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授访谈

发布时间： 2018-07-27 11:11:12   |  来源： 健康报   |  责任编辑： 张丰

吴一龙教授

肺癌，中国发病率及死亡率均位列恶性肿瘤第一位。肺癌人群中高达85%以上的病例为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性患者占比约5%~7%。然而，在这些ALK阳性患者中却仅有约10%的人接受了靶向药ALK抑制剂的治疗。

吴一龙教授介绍，使用一代ALK抑制剂克唑替尼的肿瘤患者绝大部分会出现疾病进展，通常是在11个月之后，其原因主要是出现获得性耐药。同时，患者在治疗过程中容易出现胃肠道反应等不同程度的不耐受状况，导致减量或是停药，从而影响整体治疗效果。

耐药和患者不耐受，一直以来都是困扰肺癌治疗的两大难题。随着新一代靶向药物的应用，这两大难题迎来了解决的希望。

ALK阳性患者：

非吸烟年轻人群的噩梦

肺癌人群中高达85%以上的病例为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性患者占比约5%~7%。吴一龙教授解释说，ALK阳性患者染色体的倒置或者重排突变将产生持续激活的ALK融合蛋白，进而促使肿瘤细胞过度增值，被诊断时大都已处于疾病晚期。

ALK阳性患者与一般非小细胞肺癌人群相比，倾向于更加年轻、常见于女性且恶性程度比较高，通常表现为腺癌组织学类型、非吸烟者。2017年，我国新发ALK阳性患者数24,000人，其中约18,000人已经处于疾病晚期。

吴一龙教授强调，目前肺癌的诊断，不仅仅停留在确定是否为癌，还必须明确是哪一个基因改变导致的，然后再据此进行精准治疗。建议应在患者诊断为晚期非小细胞肺癌时和早期患者演变为Ⅳ期时取肿瘤样品进行基因检测。我国国家药品监督管理局(CNDA)批准的检测手段有：荧光原位杂交 (FISH)、聚合酶链式反应(PCR)和免疫组化(IHC)。

临床主要挑战：

耐药和不耐受

过去ALK突变患者一旦发现，我们只有化疗的方法，但是化疗效果比较差，患者生存时间很短，而靶向药物是比化疗更好的选择。2014年，肺癌突变联盟的报告显示，接受靶向药物治疗的肺癌患者较未接受靶向药物或未能明确驱动基因的患者而言，患者总生存期更长。吴一龙教授表示，接受靶向药ALK抑制剂治疗疗效好、副作用少，接受治疗的这类病人的长期生存平均起来已经可以达到了三年多到四年。然而在确诊为ALK阳性的患者中，仅有约10%的人接受了ALK抑制剂的治疗。

另一个问题是，虽然靶向治疗显著延长了ALK阳性患者的生存期，但无可避免地会走向耐药。吴一龙教授告诉记者，使用一代ALK抑制剂克唑替尼的肿瘤患者最终都会发生疾病进展，通常是在11个月之后出现获得性耐药。这些情况通常是出现了新的基因突变，或是癌细胞选择了新的信号通路。

同时，ALK阳性患者在接受治疗的过程中容易出现胃肠道反应等不同程度的不耐受状况，导致减量或是停药，从而影响整体治疗效果。针对耐药和不耐受患者，吴一龙教授表示之前并没有有效的解决方案。

塞瑞替尼：

覆盖更多靶点癌细胞遏制力更强大

可喜的是，今年5月31日，国家药品监督管理局批准首个用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)中的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性患者的二代小分子口服靶向治疗药物，即ALK抑制剂塞瑞替尼胶囊(商品名赞可达)，给对接受过克唑替尼治疗后进展、或对克唑替尼不耐受的局部晚期或转移性的患者带去了新希望。

吴一龙教授介绍，塞瑞替尼通过抑制ALK蛋白，覆盖比克唑替尼更多的靶点，包括可能会引起耐药的突变的位置，加上更强的细胞抑制力，使肿瘤细胞停止生长或凋亡，从而治疗癌症。根据一项中国也参与其中的全球的多中心的ASCEND-4、和大部分是中国人的ASCEND-6临床试验研究结果表示，第二代ALK抑制剂塞瑞替尼能够有效地克服克唑替尼的耐药，也就是说两者迭加使用的话，就能够使患者活得更长。

另一组数字也能说明塞瑞替尼的有效性：塞瑞替尼对ALK高度选择，强效抑制，是克唑替尼的20倍以上;临床试验中，对克唑替尼耐药的患者里面，塞瑞替尼能让50%~60%患者肿瘤再次缩小;既往克唑替尼治疗的脑转移患者超过半数对塞瑞替尼有应答。

另外，针对不耐受情况，多个临床研究调查数据表明，对于ALK重排晚期非小细胞肺癌患者，塞瑞替尼剂量采用450mg每日一次，每天在同一时间口服与食物同时服用，可能是处理其胃肠道不良事件的一种新的治疗方案，它的疗效与750mg剂量的塞瑞替尼空腹服用的疗效大体相当。

“塞瑞替尼只要观察到临床获益，应持续治疗，”吴一龙教授说，塞瑞替尼治疗克唑替尼进展后的ALK阳性患者疗效卓越，并找到了一种既不影响疗效又可降低不良事件的方法。这些特性在满足患者医疗需求的同时，也提高患者的依从性，进而提高生活质量。同时中国现在的癌症药物的新政也正式出台，将可以通过医保谈判来让更多患者可以用上好药。(记者 王天鹅)